文献 | 节律性TMS如何影响大脑本身的神经振荡活动？

我们已经知道特定频率的神经振荡可以反映特定的认知功能，比如alpha振荡可能反映了对任务无关信息的抑制，因此有利于信息加工。既然如此，我们能否使用神经调控的方法来直接干预自发神经振荡的强度，从而改善认知加工呢？

本文介绍了Gregor Thut等人2011年在Current Biology上发表的经典工作，该研究使用EEG联合TMS技术，表明利用特定的节律性经颅磁刺激(rhythmic  TMS)能够引起目标区域自发神经振荡的强度提升，产生“夹带”效应(entrainment)。

经颅磁刺激（TMS）示意图

TMS作为一种神经调控手段，能够实现利用给定频率（如10 Hz）直接对人脑进行刺激。许多研究发现TMS的振荡性刺激和大脑本身的神经振荡会产生交互作用。但是，这种交互作用如何产生还不甚清楚。因此，本研究同时使用了TMS和EEG记录的方法，来探索节律性TMS对神经振荡活动的影响。

根据神经夹带假说(entrainment hypothesis)，当节律性TMS的刺激频率被调整到刺激目标本身偏好的频率一致时，会产生神经夹带效应。举个例子，加入在某认知任务中会出现枕叶alpha活动增强，此时如果用节律性TMS在枕叶施加alpha频率（如10 Hz）的刺激，就会增强原来的alpha活动，即产生夹带效应。此外，这一假说还认为，由于连续性的TMS脉冲会造成的特定振荡相位出现渐进的同步化，因此在TMS序列的过程中，目标区域的神经振荡强度会逐渐增强，且这种变化是依赖于目标区域本身的振荡特征。

在本研究中，研究者首先利用MEG和神经导航的TMS定位了位于顶叶的与视觉注意有关的alpha振荡的源，然后测试了利用节律性TMS（5个连续的脉冲）对这个位置施加alpha频率的刺激能否造成神经夹带效应。

(A) alpha振荡定位任务下MEG的头皮地形图；(B) 利用溯源分析得到最有可能的alpha源，这里只选取了右半球；(C) 将源的位置对应到10-20 EEG系统，并将其作为TMS的目标刺激位置（接近CP4电极）

除了在目标位置施加alpha频率TMS的实验条件（alpha-TMS），研究者还设置了三个控制条件作为对照，分别是①施加不规则频率的TMS条件（ar-TMS）、②将TMS线圈垂直90°之后的刺激条件（alpha-TMS 90°）、③只发出TMS刺激的嘀嗒声，但实际上不施加磁刺激的虚假条件（alpha-TMS sham）。

时频分析的结果发现，与预期一样，alpha-TMS引起了alpha能量的增加（即引起了夹带效应），这种效应出现在TMS第3-5个脉冲之后（w2时间窗），并局限在较窄的alpha频段和TMS的刺激位置。如下图A所示，在四种实验条件下，只有给予alpha-TMS的条件引起了alpha频率（8-12 Hz）能量的增强，而在其他三个条件下均没有观察到这一现象。如下图C所示，TMS第3-5个脉冲之后的这种alpha能量增强的头皮分布集中于施加刺激的CP4电极附近。

(A) 四种实验条件下，CP4电极点的时频分析（左图）以及实验条件与三种控制条件的差值图（右图）。w1和w2分别是指早期和晚期时间窗。(B) w1时间窗(第1-2个TMS脉冲)的alpha振荡头皮分布。(C) w2时间窗（第3-5个TMS脉冲）的alpha振荡头皮分布。

需注意的是，如上图所示，在TMS刚开始的时候（w1时间窗），会诱发短暂的宽频神经活动，且这种活动覆盖了大片脑区，但在晚期（w2时间窗）时就局限在alpha频率和目标脑区了。

另一个问题是，尽管alpha-TMS诱发了alpha频段的活动，但不能保证它具有和天然alpha振荡一样的特征（也有可能只是诱发了以alpha速率重复的成分，而不具有完整的alpha波形）。如果TMS真的诱发了alpha振荡，那么可以推测随着相位一致的TMS脉冲数的增加，alpha振荡应该会呈现一个渐进增强的模式。

因此，研究者分离了5个连续TMS脉冲下诱发的alpha反应，下图A（上半部分）展示了在5个连续TMS脉冲下，alpha-TMS条件下alpha振荡的波形和头皮分布（分别是Map1~Map5），每一个脉冲下都显示出了一个完整的波形，在90°时到达顶峰，270°时到达低谷。头皮地形图显示，在前两个脉冲的时候，alpha分布较广，而后三个脉冲的时候alpha分布集中于刺激位置。再用Map1和Map5与单个数据进行拟合，结果发现越到后面与Map5的拟合越好，这支持了TMS目标位置的alpha振荡随时间进程而逐渐增强（图A下半部分）。之后，又比较了在第5个脉冲时诱发的波形和地形图，如下图B所示，结果发现只有在alpha-TMS条件存在上述结果，其他条件都不存在。

(A) 在alpha-TMS条件下，五个连续TMS脉冲刺激下的alpha波形和地形图，已经与Map1、Map5的拟合情况；(B)在第五个脉冲时，四种条件下的alpha波形、地形图和拟合。

接着，研究者继续检验了这种夹带效应是否依赖于大脑本身存在的神经振荡特征。为此，研究者计算了带通滤波（8-12 Hz）后的Hilbert变换，得到了瞬时相位和波幅的时间序列；此外，还计算了锁相值（phase-locking factor, PLF）来量化跨试次瞬时相位的一致性。

下图A显示了在w2时间窗内，alpha-TMS和其他三种控制条件下alpha频段PLF差异的头皮地形图，图中可以发现alpha-TMS条件在目标刺激区域（CP4附近）存在显著增加的PLF。下图B展示了四种条件下alpha-PLF随时间变化的动态，表明在w1时间窗内，所有条件都产生了非特异性的alpha-PLF增强，但在w2时间窗内，只有alpha-TMS条件下的PLF是增强的。这个结果扩展了之前的发现，揭示了之前发现的alpha增强效应可能是由于相位一致性的增加引起的，随着TMS的进行，alpha活动变得更同步化。

最后，研究者考察了TMS诱发的w2阶段PLF增强是否依赖于TMS刺激前（pre-TMS）的alpha相位或能量。将刺激前的相位划分为1~6个bin，结果发现了bin×condition的显著交互作用和condition的主效应，但未发现bin的主效应（下图C）。之后对于该交互作用的分析发现，只在alpha-TMS条件下，PLF依赖于刺激前TMS的相位（如下图D，黑线是完美的余弦曲线，红线是实际数据）。相比之下，基于Hilbert变换的波幅分析结果没有发现类似现象，表明条件特异性的夹带现象是依赖于刺激前alpha相位而不是刺激前alpha能量的。

(A)(B)  不同条件下的alpha锁相值差异；(C)(D)  刺激前alpha相位对锁相值的影响。

总结一下，本研究发现短时间的节律性TMS脉冲可以通过夹带效应来直接驱动（增强）大脑局部区域本身的神经振荡。这种TMS夹带效应的机制可能是由于大脑内部本身的振荡器随着连续的TMS引起了相位同步的逐渐增强。此外，这种逐步变强的相位同步（锁相值）依赖于刺激前神经振荡的相位而非波幅。但本研究没有研究这种由TMS产生的夹带效应所对应的行为结果，这是后续研究可以进一步关注的问题。

本文文献：

Thut, G., Veniero, D., Romei, V., Miniussi, C., Schyns, P., & Gross, J. (2011). Rhythmic TMS causes local entrainment of natural oscillatory signatures. Curr Biol, 21(14), 1176-1185. doi:10.1016/j.cub.2011.05.049

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